Pada tanggal 2 Februari 2002, ia menikahi Máxima Zorreguieta Cerruti di Beurs van Berlage, Amsterdam. Máxima adalah seorang wanita Argentina keturunan Spanyol dan Italia yang bekerja sebagai seorang bankir investasi di Kota New York sebelum pernikahan mereka. Pernikahan mereka memicu kontroversi yang signifikan karena sebelumnya, ayah pengantin wanita adalah seorang menteri pada masa pemerintahan kediktatoran militer Argentina. Ia menikahi Máxima Zorreguieta Cerruti pada tahun 2002 dan dikaruniai tiga anak: Catharina-Amalia, Putri Oranye (lahir 2003), Putri Alexia (lahir 2005), dan Putri Ariane (lahir 2007).
Ia naik takhta pada tanggal 30 April 2013 setelah ibunya mengundurkan diri. Dengan pencapaiannya tersebut, ia menjadi raja termuda di Eropa. Willem-Alexander tertarik dengan olahraga dan pengelolaan air internasional. Sebelum menjadi Raja Belanda, ia merupakan anggota Komite Olimpiade Internasional (1998–2013), ketua Dewan Penasihat Air untuk Menteri Infrastruktur dan Lingkungan Belanda (2004–2013), dan ketua Dewan Penasihat Air dan Sanitasi Sekretaris Jenderal Perserikatan Bangsa-Bangsa (2006–2013).