Cronkite lahir di Saint Joseph, Missouri dari pasangan Dr. Walter Leland Cronkite dan Helen Lena Fritsche. Ayahnya seorang dokter gigi. Hingga berusia 10 tahun, ia tinggal di Kansas City, Missouri sebelum diajak pindah ke Houston, Texas. Setelah tamat Sekolah Menengah Pertama Lanier (sekarang Sekolah Menengah Lanier), ia melanjutkan ke Sekolah Menengah Atas San Jacinto. Sewaktu kuliah di Universitas Texas di Austin, Cronkite bekerja untuk koran kampus The Daily Texan dan menjadi anggota cabang Nu dari fraternitas Chi Phi. Setelah sibuk bekerja sebagai reporter berita dan olahraga untuk beberapa surat kabar, kuliahnya terputus di tengah jalan pada tahun 1935. Cronkite memulai karier di bidang penyiaran setelah diterima sebagai penyiar radio WKY di Oklahoma City, Oklahoma. Pada tahun 1936, ia bertemu dengan Mary Elizabeth Maxwell alias Betsy ketika bekerja sebagai penyiar olahraga di KCMO (AM) di Kansas City, Missouri. Cronkite nantinya menikah dengan Betsy. Nama samaran yang dipakainya sewaktu mengudara adalah Walter Wilcox.
Pada tahun 1950, Cronkite diterima bekerja oleh CBS News di divisi televisi yang masih baru berkembang. Ia direkrut oleh Edward R. Murrow yang sebelumnya sudah berusaha mengambilnya dari UP semasa perang. Cronkite mulai bekerja di stasiun televisi afiliasi CBS, WTOP-TV di Washington, D.C.. Pada 7 Juli 1952, istilah jangkar (anchor) diciptakan untuk menjelaskan tugas Cronkite di Konvensi Nasional Partai Republik dan Partai Demokrat yang sebelumnya belum pernah diliput televisi secara nasional. Setelah itu, Cronkite juga membawakan liputan Pemilihan Presiden AS tahun 1952 dan konvensi-konvensi berikutnya hingga digantikan pada tahun 1964 oleh tim Robert Trout dan Roger Mudd. Keputusan memasang Trout dan Mudd ternyata salah besar, dan posisi pemandu acara konvensi berikutnya dikembalikan ke tangan Cronkite. Dari tahun 1953 hingga 1957, Cronkite menjadi pembawa acara CBS You Are There yang merekonstruksi peristiwa bersejarah dalam bentuk program berita. Ia juga menjadi pemandu serial dokumenter The Twentieth Century yang menampilkan wawancara dan cuplikan film berita singkat.