Pada 2003, ia mengulangi perannya dari film Desperado dengan tampil dalam film terakhir dari Trilogi Mariachi yang berjudul Once Upon a Time in Mexico. Pada Desember 2005, ia menyutradarai sebuah klip video musik untuk Prince yang berjudul Te Amo Corazon (Aku cinta padamu, sayangku). Hayek pernah berpacaran dengan Edward Norton selama empat tahun, antara tahun 1999 dan 2003. Kemudian menjalin hubungan dengan Josh Lucas dari 2003 hingga 2004. Saat ini Hayek sendirian dan mempunyai rumah di Los Angeles dan Meksiko. Sekarang, Hayek fasih berbahasa Inggris, Spanyol, Arab, dan Portugis.
Meskipun Hayek bahasa Inggris tidak begitu fasih, Hayek pindah ke Los Angeles, California pada 1991 untuk belajar seni peran dengan harapan untuk memulai kariernya di Hollywood. Robert Rodriguez dan istrinya seorang produser film, Elizabeth Avellan segera memberikan Hayek apa yang diharapkannya untuk berperan sebagai lawan main Antonio Banderas dalam film Desperado pada tahun 1995. Film ini membuat Hollywood mengarahkan perhatiannya kepada Hayek, karena para penonton film dan juga Rodriguez terpesona akan peran yang dibawakan Hayek. Hayek melanjutkan suksesnya dalam peran singkat namun tidak terlupakan dalam film From Dusk Till Dawn.
Pada tahun 1999, ia ikut membintangi film bersama Will Smith yang berjudul Wild Wild West. Pada tahun ini, ia juga memainkan peranan pendukung dalam film Dogma bersama Kevin Smith. Film Frida yang ikut diproduksi Hayek dirilis pada tahun 2002. Hayek berperan sebagai Frida Kahlo, dan Alfred Molina sebagai suaminya yang tidak setia Diego Rivera. Film ini juga menampilkan serentetan bintang besar dalam pemeran pendukung, termasuk Antonio Banderas, Ashley Judd, Geoffrey Rush, Edward Norton, dan Valeria Golino. Penampilannya memenangkan nominasi Aktris Terbaik untuk Academy Award.