
Hillenburg memiliki beberapa pekerjaan sebelum berkarier sebagai guru biologi laut. Selama tiga tahun di akhir 1980-an, Hillenburg mengajar biologi laut di Ocean Institute di Dana Point. Beberapa tahun setelah lulus dari CalArts, Hillenburg bertemu Joe Murray, pembuat Rocko's Modern Life dan ditawarkan pekerjaan sebagai sutradara seri. Dia kemudian bergabung dengan acara itu sebagai penulia, produser, dan seniman papan cerita pada musim ketiganya, dan meneruskannya untuk sebagian besar musim keempat. Dia mulai mengembangkan SpongeBob SquarePants menjadi seri televisi pada 1996 setelah penghentian Rocko's Modern Life. SpongeBob SquarePants pertama ditayangkan pada 1 Mei 1999, dan telah menayangkan 356 episode. Hillenburg menyutradarai film berdasarkan seri The SpongeBob SquarePants Movie.
Setelah film selesai, dia berhenti mengerjakan acara dan menunjuk Paul Tibbitt sebagai showrunner seri. Hillenburg sedang mengerjakan sekuelnya sebagai produser eksekutif dan penulis. Pada 2009, dia mengatakan bahwa dia sedang mengembangkan dua proyek TV lain. Hillenburg telah memenangkan satu Emmy Award dan enam Annie Award untuk SpongeBob SquarePants. Dia juga telah mendapat penghargaan lain, termasuk penghargaan Walk the Talk dari Heal the Bay untuk usahanya dalam meningkatkan kesadaran kehidupan laut melalui SpongeBob SquarePants, dan Television Animation Award dari National Cartoonists Society. Pada 2002, dia mendapat Statue Award dalam film dari Princess Grace Foundation.