
Ibu Radja Nainggolan meninggal pada tahun 2010, dan setelah kematiannya ia menato dua sayap besar di punggungnya dengan tanggal kelahiran dan kematian ibunya. Ia beragama Katolik Roma dan dapat berbicara bahasa Belanda, Inggris dan Italia dengan lancar, serta cukup mengerti bahasa Perancis. Radja Nainggolan tiba di Piacenza Calcio pada akhir tahun 2005 pada usia 17 tahun, dari tim K.F.C. Germinal Beerschot. Ia berhasil tampil pada dua pertandingan Serie B untuk klub, selama dua musim terpisah.

Pada 21 Juni 2010, Cagliari mengakuisisi Nainggolan secara permanen. Pada awal Oktober 2013, setelah tiga musim sebagai pilihan pertama yang diperdebatkan, ia memperpanjang kontrak hingga 2016. Namun, pada 7 Januari tahun berikutnya, Nainggolan dipinjamkan ke sesama klub Serie A, A.S. Roma sampai akhir musim dengan biaya € 3 juta, dengan opsi Roma membuat kesepakatan permanen pada musim panas berikutnya untuk harga € 6 juta.
Nainggolan melakukan debut untuk tim barunya pada 9 Januari 2014, saat Roma meraih kemenangan kandang 1-0 atas U.C. Sampdoria pada ajang Coppa Italia musim 2013–2014, yang membuat Roma lolos ke perempat final. Pada kompetisi yang sama, ia juga membantu menyingkirkan Juventus F.C. dengan bermain selama 90 menit penuh pada 12 hari kemudian. Nainggolan tampil pertama kali bersama tim nasional Belgia pada 29 Mei 2009, melawan Chili pada ajang Piala Kirin.